Primer Beyin Tümörleri

Primer veya sekonder beyin tümörlerinde tümörün davranış özellikleri birbirinden farklılık gösterse de genelde karşılaşılan klinik tablo kafa içi basınç artışı sendromudur. Ayrıca tümörün lokalizasyonuna göre değişen çeşitli nörolojik belirti ve bulgular ve/veya epileptik nöbetler görülebilir.

Bu bölümde tümörlerin yarattığı klinik tabloların üzerinde durulmayacaktır; tümöre bağlı ortaya çıkan metabolik sorunların sinir sistemi üzerindeki etkileri de kısaca sıralanacaktır; dileyen okur bu kitapta yer alan ve bu konuların anlatıldığı diğer bölümlere başvurabilir ( Bakınız:  Kafa içi basıncı değişiklikleri, Epilepsi, Sinir sisteminin nutrisyonel hastalıkları).

Epidemiyoloji

Kansere bağlı ölümler arasında primer beyin tümörleri görece küçük bir bölümü oluşturur (yılda yaklaşık 100 000’de 3000). Ancak bu rakamın yaklaşık 10 katı kadar bir grupta da diğer kanserlerin komplikasyonları sonucu MSS’nin tutulması ile ölüm ortaya çıkar. Amerika Birleşik Devletleri’nde ortalama 300 milyonluk bir nüfusta her yıl yaklaşık 24 000 yeni primer beyin tümörü tanısı konmaktadır.

Türkiye’de ise kesin bir rakam verilememekle birlikte oranın benzer olduğu sanılmaktadır. Erişkinlere kıyasla çocuklarda primer beyin tümörlerinin görülme sıklığı yüksek olup, löseminin ardından ikinci sırayı alır.

Primer beyin tümörleri içinde en sık görülen gliomlardır (% 50), bunu meningiomlar (% 15) izler (Tablo 1). Çocuklarda ise dağılım daha farklıdır (Tablo 2). Ayrıca erişkinlerde primer beyin tümörleri sıklıkla (% 70) supratentoriyal yerleşim gösterirken, çocuklarda infratentoriyal yerleşim % 70 oranındadır. Şiddetli başağrısı anamneziyle getirilen bir çocukta, tanı olasılıkları içinde arka çukur tümörü ilk sırada olmalıdır.

Sınıflama

Primer beyin tümörleri ile ilgili Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) son sınıflamasında, gliomların en sık tipi olan diffüz astrositik tümörler 4 gruba ayrılmıştır:

·         grad 1 astrositom (çok nadirdir ve hamartomdan ayırdedilmesi güçtür),

·         grad 2 astrositom,

·         grad 3 anaplastik astrositom

·         grad 4 glioblastoma multiforme.

Burada gerek atipi, damarlanma, mitoz özellikleri ile karakterize büyüme potansiyeli, gerekse prognoz bakımından giderek kötüleşme söz konusudur. Bu sınıflamanın dışında tutulan gliomlar da vardır. Özellikle çocuklarda ve gençlerde görülen pilositik astrositom (WHO grad 1’e denk gelir) ve ayrıca dev hücreli astrositom farklı büyüme ve sınırlanma özellikleri ve farklı prognozları nedeniyle genellikle ayrı ele alınır.

Ependimomlar da hücre tipine göre 4 alt gruba ayrılır. Benzer şekilde oligodendroglial tümörler de ayrı bir kategoride ele alınır (WHO grad 2: oligodendrogliom, WHO grad 3: anaplastik oligodendrogliom ve mikst gliomlar). Meningiomlar da hücre yapısı açısından alt gruplara ayrılır: meningotelyal (sinsisyal) tip, anaplastik (habis) tip ve atipik gruplar. Pineal tümörler pineasitom, pinealoblastom ve embriyonal formlar olarak sınıflanır.

Medulloblastomlar ise nöroektodermal kökenli olduğu düşünülen diğer tümörlerle (nöroblastom, retinoblastom ve ependimoblastom) birlikte tekrar sınıflanmıştır. Kranyal ve periferik sinirlerin tümörleri ise 3 grupta ele alınır: Schwannom, nörofibrom ve nörofibrosarkom. Bütün bu sayılanların dışında ayrı ele alınan pek çok tümör daha vardır.           

Tablo 2. Çocuklarda MSS Tümörlerinin Dağılımı (Kaynak 2, 23 ve 25’ten adapte edildi)

Patogenez

Primer beyin tümörlerinin patogenezi tartışılırken başlıca iki ana hipotez üzerinde durulur. Bunlardan 1800’lü yıllardan bu yana öne sürülen ilki; beyin tümörlerinin embriyonel kalıntılardan ve kök hücrelerin diferansiyasyon sırasında blastik değişim göstermesinden kaynaklandığını savunan hipotezdir.

Bugün daha fazla kabul gören diğer hipotez ise olgunlaşmış erişkin hücrelerin ardıl mutasyonlar sonucunda kontrolsüz proliferasyonu ve dediferansiyasyonu hipotezidir. Son yıllarda bu ikinci hipotezi doğrulayan pek çok onkogen ve tümör baskılayıcı gen tanımlanmıştır.

Tümör baskılayıcı genlerden en önemlisi 17. kromozomdaki P53 genidir. P53 geni hücre siklusunun düzenlenmesinde, DNA hasarına cevapta ve programlanmış hücre ölümünde (apoptoz) önemli rol oynar. Normal işlev gösteren P53 geninin glioblastom hücre serilerini baskıladığı, mutant P53 geninin ise transformasyon gösteren astrositlerin ölümsüzleşmesinde rol oynadığı gösterilmiştir. P53 geninin çalışmasını düzenleyen başka genler de mevcuttur: bunlardan 12. kromozomda bulunan MDM2 geni P53 geninin işlevini baskılar.

Yine, 6. kromozomda yer alan sikline bağımlı kinaz (CDK) genleri tarafından kodlanan P21 proteini hücre siklusunu durdurur. Bunlar dışında hücre siklusu üzerine etkili proteinleri kodlayan birçok başka gen de tanımlanmıştır. Neoplazi oluşumunda hücre siklusu üzerinde etkili genlerin dışında, büyüme faktörlerinin ve reseptörlerinin de rolü vardır. Bunlar arasında epidermal büyüme faktörü (EGF) ve reseptörü (EGFR), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve reseptörü (PDGFR), fibroblast büyüme faktörü (FGF) ve damar endotel büyüme faktörü (VEGF) sayılabilir.

Hücre gelişiminde rol oynayan bu büyüme faktörlerinin anormal derecede artması hücre içi sinyal iletimi ile mitozu arttırmaktadır. Tümörlerde genellikle hem büyüme faktörlerini hem de reseptörlerini kodlayan genlerde artış olduğu gözlenmektedir. Bunların dışında henüz geni ve kodladığı proteini belirlenmemiş bazı kromozom bozuklukları da tanımlanmıştır. Bütün bu sayılanlardan başka apoptozun neoplazi gelişimindeki rolü de ortaya konmuştur.

Apoptozda rol oynayan başlıca iki yol vardır: birincisi hücre yüzeyinde bulunan FAS molekülü ve buna karşı gelen FAS ligandı (FASL), ikincisi de hücre içinde bulunan BAX ve BCL-2 proteinleri. FAS ve BAX apoptozu indüklerken BCL-2 apoptozu önler. Daha önce sözü edilen P 53 proteini de FAS ve BAX aktivasyonu yaparken, BCL-2’yi baskılar. Apoptoz yeteneğinin kaybı hem neoplazi gelişimini indükler, hem de tedaviye direnç sağlar. Bu nedenle pro-apoptotik proteinlerin arttırılması yakın gelecekte birincil tedavi hedeflerindan biri haline gelebilir.

Bu moleküler genetik bilgilerin ışığında virusların hücre içine onkogenleri taşıyarak tümör gelişiminde önemli rolü olabileceği düşünülmektedir. Ebstein-Barr virusu ile lenfoma arasındaki ilişki bilinmektedir. Primer beyin tümörlerinde direkt kanıt olmamakla birlikte Ebstein-Barr virusu, hepatit-B virusu, insan papilloma virusu ve insan T-lenfosit virusu gibi ajanlar suçlanmaktadır. Ancak böyle bir ilişki henüz kanıtlanmamıştır.

Bunun dışında kranyal ışınlamanın hem meningiom hem de glial tümörlerin gelişme riskini arttırdığı gösterilmiştir. Ayrıca, petrokimya ürünleri ve elektromanyetik dalgaların beyin tümörü riskini arttırdığı ileri sürülmüşse de bunun aksini gösteren çalışmalar da mevcuttur.

Özellikle son yıllarda yaygın olarak kullanılan cep telefonlarının etkisi tartışılmaktadır. Cep telefonu kullanımı ile bazı beyin tümörlerinin sıklığında artış olabileceğini düşündüren bazı çalışmalar mevcuttur. Ancak, 9 değişik olgu-kontrol çalışmasının meta-analizinde bugün için böyle bir risk olmadığı gösterilmiştir, uzun vadedeki etkileri zaman içinde tam olarak netleşecektir.